壓片工藝必知的那些事兒

        片劑具有外形美觀、體積小、便于運輸攜帶、劑量準確、給藥途徑多、可滿足不同臨床需求等優點，是現代固體制劑開發的重要劑型之一。片劑的制備要求成型性好、釋藥穩定，因此對壓片物料的壓縮成型性和溶出度要求較高。

        在壓片過程中的中控項目有：單片或多片片重、片重差異、外觀、脆碎度、硬度、厚度及溶出度或崩解時限。對于流動性好、可壓性好的原輔料可以選擇粉末直接壓片的工藝；而流動性及可壓性差的話會考慮先制粒后壓片。

       制粒壓片即將原輔料經過濕法或干法制粒工序制成顆粒后壓制成片，其優點包括：可改善物料的流動性，尤其對于含藥量高且流動性較差的原料藥；物料壓縮成型性好，對輔料的要求不高；外觀美觀、耐磨性較強；但也具有一定缺點：工序多、不適于對濕熱敏感的藥物。而對于濕熱敏感的藥物，粉末直壓工藝可以優先考慮，但粉末直壓工藝的粉末流動性差、片重差異大、含量均勻度差、易造成裂片、對輔料的要求較高。目前，國內較多片劑均沒有采用粉末直壓工藝，應用最多的是濕法制粒壓片。

        壓片用到的設備按照結構可分為單沖壓片機或旋轉壓片機；按照片層又可分為雙層或多層壓片機及有芯壓片機；按照壓縮次數可分為一次壓制壓片機和多次壓制壓片機、不同壓片機各具不同使用優點，例如多次壓制壓片機受壓時間長、密度均勻可減少裂片風險；多層壓片機可以減少配伍變化，可制成緩控釋制劑；高速旋轉壓片機產量大、自動調節片重、剔除不合格片劑、可自動取樣計數等[1]。當然，具體選用哪種壓片機還是要根據現有的實驗室條件和儀器性能做出合理選擇判斷。

顆粒或粉末等物料想要壓成符合要求的片劑首先應該具備三個重要的前提條件：

• 物料的可壓性：物料的可壓性好壞直接決定了片劑的成型性。可壓性即物料在受壓過程中的可塑性大小。可壓性好易于成型，在適度的壓力作用下即可壓成硬度適宜、質量符合要求的片劑；可壓性差的物料容易造成片劑的松片、裂片等風險，需要選用可壓性較好的輔料來改善其可壓性能。

• 流動性：物料的流動性會直接影響制劑的質量，因此是片劑制備過程中必須考慮的重要性質。良好的流動性可使物料從料斗中順利流出、沖模均勻填充，從而減少重量差異和含量均勻度等問題。

• 潤滑性： 粉末或顆粒中加入潤滑劑可以增加壓片物料流動性，同時可以較大程度上減少物料與沖頭、沖模的摩擦，從而得到表面完整光潔的片劑。

片劑成型性即指藥物與輔料的顆粒或粉末混合物在壓力作用下產生足夠的內聚力及輔料粘結作用而緊密結合的結果。影響片劑成型的因素主要有以下幾類：

壓縮成型性即物料被壓縮后形成一定形狀的能力。片劑壓縮成型性的評價指標一般包括：抗張強度，即片劑破裂或斷裂前能抵抗的最大張力，被廣泛用來評價片劑的強度，其大小反映了物料結合力和壓縮成型性的好壞，相同壓力下，抗張強度越大，成型性越好[2]。多數藥物在受到外加壓力時會產生塑性形變和彈性形變。塑性形變：物料在外力作用下產生塑性變形后，當外力去除后不可自行恢復。彈性形變：物料在外力作用下產生彈性變形后，當外力去除后變形則消失恢復原狀。塑性形變產生結合力易于成型，可壓性好，在適度的壓力下即可壓成硬度符合要求的片劑；而彈性形變不產生結合力，趨向于恢復到原來的形狀，甚至發生松片、裂片的風險，對于這種情況，對輔料的要求更為的苛刻，需要選用可壓性較好的輔料來調節或改善原料的可壓性能。

同一結構的化學物質，由于其合成途徑的不同，可能產生幾種不同晶型的物質。晶型不同對片劑的壓縮成型性會產生不同的影響。不同晶型具有的表面自由能差異會造成結晶顆粒之間的結合力不同，從而影響藥物的流動性以及片劑的硬度、溶出等行為。一般而言穩定型結晶顆粒比亞穩定型有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同壓力下壓片，前者往往更容易壓片，且壓出的片劑硬度相對較小。立方晶系的結晶對稱性及穩定性好，表面積大，壓縮易于成型；針狀或鱗片狀結晶成層狀排列，壓縮成片時容易發生裂片風險等[3]。

粒徑大小及分布對于物料的可壓性、片重差異及溶出度均有很大的影響。物料粒徑大小對片劑壓縮成型的影響主要體現在粒子間的結合面積、結合強度及其相互作用上。一方面，物料粒徑越小，粒子的比表面積和孔隙率越大，受壓時其變形越大、接觸面變多，結合力點越多結合越緊密，有利于增加片劑的抗張強度。對于結晶型藥物而言，減小粒徑會增大晶體結構中的缺陷，晶體破裂從而增加粒子之間的結合力，提高物料的壓縮成型性。

另外，粒度分布的變化會引起物料混合均勻性和壓縮特性的改變。粒徑分布小、粒子分布相對集中，在壓片過程中，使得沖模填充均勻，減小片重差異，提高物料的壓縮成型性。所以，在片劑生產前的準備過程中，要嚴格控制物料的粒徑及分布情況，若粒徑不達要求，可通過機械粉碎、氣流粉碎、過篩、研磨等方式獲得相應需求的粒徑及分布。例如：以下文獻用中間粒徑D50來表征顆粒的平均粒徑，用標準偏差表示顆粒粒徑分布的離散程度，其值越小，表明粒徑分布越集中。結果可知隨著顆粒粒徑分布標準偏差和休止角的加大，所得片劑的片重差異極值也隨之增大[4]。

一般而言，壓片機的壓力越大，粒子之間的距離高度接近而且其接觸面積增大，使得粒子間的作用力如范德華力作用越強，壓成的片劑硬度也會越大。但是其并非壓力越大越好，當壓力超過一定范圍后，其對片劑硬度的影響就會減小，壓力過大還會導致裂片的風險等。

顆粒或粉末在受壓時可產生一定的熱量，由于藥物及輔料的導熱性較差，所以接觸點的局部溫度上升，當到達一些原輔料的熔點時，就會使其熔融并在粒子間形成固體橋作用從而增加片劑的可壓成型性。

壓片時顆粒中一般會含有一定適量的水分，適量的水分有利于保證片劑的硬度，而完q干燥的顆粒可塑性小，彈性大，很難壓片。在受壓過程中，適量的水分被擠到顆粒的表面形成薄膜，促使顆粒之間更易于接近，增加粒子之間的作用力，從而成型性更好；另外一方面，顆粒中帶有的適量水分可以使可溶性成分溶于其中并形成飽和溶液，受壓時失水而在粒子之間結晶形成固體橋，故有利于粒子之間的固結成型。適量的水分是增大粒子間的結合力，保證片劑良好成型性的關鍵因素，但是水分過量易造成粘沖問題[5]。

除以上因素外，粘合劑及潤滑劑的用量、顆粒的流動性、顆粒密度。含量均勻度、孔隙率等都會對片劑的可壓性及成片的質量產生非常大的影響，因此，研發人員必須要深入探討挖掘片劑制備工藝的原理、結構、粉體學性質、壓片工藝和性能之間的關系，才能更好的優化制劑工藝處方，有助于解決壓片過程中帶來的松片、裂片、片重差異大等問題，更高效率、高產能的生產制造出質量更為優異的片劑。

[1] 片劑的壓片

[2] 壓片物料的粉體學性質與片劑成型性的關系

[3] 朱蕾等,物料物理性質與片劑成型性的相關性研究[J].中成藥，2010，8（32）：1402-1404

[4] 楊昕，元英進，片劑生產中顆粒粉體學性質對壓片質量影響的初步探討[J]. 天津理工大學學報，2008,3(24):85-88

[5] 片劑壓片工藝學習